Únava, bolesť brucha, nechcený úbytok hmotnosti, hnačka, ekzémy, afty ale aj závažnejšie zdravotné problémy. To všetko vás môže ťažiť, ak trpíte niektorým zo zápalových ochorení čriev.
Jednému človeku tieto ochorenia spôsobujú mierne až zanedbateľné príznaky, druhému kompletne prevrátia život hore nohami. Postretlo niektoré zo zápalových črevných ochorení práve vás? Nasledujúci článok môže priniesť odpovede na niektoré z vašich nezodpovedaných otázok.
Obsah článku:
Čo sú zápalové črevné ochorenia?
Zápalové črevné ochorenia (IBD z anglického inflammatory bowel disease) zahŕňajú skupinu chronických ochorení, ktoré sa vyznačujú rôznymi zápalovými procesmi a stavmi naprieč celým tráviacim traktom.
V posledných desaťročiach je výskyt týchto ochorení na vzostupe. Medzi najznámejšie formy IBD patrí Crohnova choroba a ulcerózna kolitída, existujú ale aj ďalšie menej známe formy, ako sú mikroskopická kolitída, ischemická kolitída, pouchitída, indeterminantná kolitída či Behcetova choroba. Jednotlivé typy týchto zápalov môžu spôsobovať širokú škálu symptómov a zdravotných komplikácií.
Niektoré stavy sú veľmi ľahké, iné môžu naopak v určitých fázach choroby zásadne narúšať bežné fungovanie pacientov a významne znižovať celkovú kvalitu ich života.
Rozvoj a rizikové faktory IBD
Proces rozvoja (patogenézy) IBD sa stále skúma a presné príčiny vzniku zatiaľ nie sú úplne jasné. Podľa doterajších vedeckých poznatkov je rozvoj týchto zápalových ochorení pravdepodobne multifaktoriálny, čo znamená, že na vzniku IBD sa podieľa súbor niekoľkých rôznych faktorov [1,5].
Medzi vplyvy, ktoré môžu podporiť rozvoj IBD, radíme vplyvy environmentálne, kam patria napr. faktory životného štýlu, ako sú úroveň hygieny, imunitný systém, stravovacie návyky, bakteriálne osídlenie čriev pacienta, fajčenie, miera stresovej záťaže, užívanie niektorých liekov či kvalita ovzdušia. Podobne môžu rozvoj IBD ovplyvňovať aj genetické či socioekonomické faktory [1, 5, 16].
Mikrobiota
- Zmeny v bakteriálnom zložení nášho čreva (črevného mikrobiómu) hrajú dôležitú úlohu pri rozvoji mnohých ochorení – a to vrátane zápalov čriev a stavov v rámci IBD. Našu mikrobiotu ovplyvňuje množstvo ďalších faktorov, ktoré sú popísané nižšie.
Miera hygieny
- Život v prostredí s vysokou mierou hygieny a nižšou expozíciou okolitým mikroorganizmom môže viesť k ovplyvneniu bakteriálneho osídlenia čriev a nedostatočnému vývoju imunitného systému. V dôsledku toho môže dochádzať k vyššiemu riziku autoimunitných ochorení, vrátane rozvoja zápalových ochorení čriev.
Imunitná dysfunkcia
- Ak dochádza u pacienta k abnormálnej imunitnej reakcii na črevný mikrobióm, môže ísť o jeden z faktorov, ktorý prispieva k rozvoju IBD. Ak nedochádza u pacienta k adekvátnej regulácii imunitného systému, imunitné bunky prehnane reagujú na črevné baktérie a tie následne spôsobujú chronický zápal vedúci k rozvoju IBD.
Strava
- Strava bohatá na tuky a cukry s nedostatkom vlákniny môže tiež negatívne ovplyvňovať bakteriálne osídlenie čriev (a tým okrem iného podporovať zápalové procesy v tele, ktoré vedú k rozvoju IBD). V rámci výberu tukov je potrebné dbať na ich vyvážené zloženie. Vhodné je navýšiť príjem mononenasýtených a omega-3 polynenasýtených mastných kyselín, a zároveň sa snažiť znížiť príjem nasýtených mastných kyselín. V rámci príjmu sacharidov je vhodné obmedziť pridané cukry. Prirodzené zdroje sacharidov, napríklad ovocie či sacharidové prílohy pozostávajúce z komplexných polysacharidov, sú veľmi vhodné zároveň aj ako zdroj prospešnej vlákniny [14,15].
Fajčenie
- Fajčenie je všeobecne preukázateľným rizikovým faktorom pre naše celkové zdravie a je zodpovedné za množstvo zdravotných komplikácií a ochorení. Aj v prípade IBD je vnímané negatívne a neodporúča sa. Fajčenie môže mať jednak neblahý vplyv na rozvoj týchto ochorení, zároveň môže spôsobovať komplikácie pri už prebiehajúcich zápaloch. Aj napriek tomu, že niektoré štúdie naznačujú, že nikotín môže mať pozitívny efekt u niektorých pacientov s ulceróznou kolitídou alebo pouchitídou, nejde o silný argument na to, aby bolo fajčenie považované za vhodné. Pacienti s akýmkoľvek ochorením by sa fajčeniu mali vyhnúť rovnako ako všetci ostatní. Prípadná liečba nikotínom patrí do rúk lekára, cigarety za liek nemožno považovať [8].
Stres
- Stres nie je priamo považovaný za primárnu príčinu vzniku IBD, môže však negatívne ovplyvňovať celkový zdravotný stav, a nepriamo tým podporiť rozvoj ochorenia. Preukázateľne potom môže zhoršovať príznaky či prispievať k zhoršeniu stavu. Preto je predovšetkým chronický stres vhodné eliminovať alebo znížiť na čo najnižšiu možnú hranicu [16].
Lieky
- Niektoré lieky, napr. antibiotiká či nesteroidné protizápalové lieky (NSAID), môžu mať negatívny vplyv na bakteriálne osídlenie čriev, môžu zhoršovať zápal, zvyšovať riziko vzniku IBD alebo mať neblahý efekt na priebeh už prebiehajúceho ochorenia [12, 14, 15].
Genetické faktory
- V oblasti genetických faktorov stále prebieha výskum. Skúmaných je viac ako 200 rôznych génov, ktoré sa môžu spájať s IBD. Hovoríme jednak o genetických predispozíciách v rámci rodinnej anamnézy, čo znamená, že u jedincov, ktorí majú rodinných príslušníkov s diagnostikovaným IBD, existuje významne vyššie riziko rozvoja IBD oproti tým, ktorí medzi rodinnými príslušníkmi žiadne problémy tohto typu nezaznamenali. Existujú aj rôzne genetické mutácie, ktoré ovplyvňujú imunitnú reakciu a črevné bariérové funkcie, čím zvyšujú riziko vzniku IBD [15] .
Vek, rasa či etnický pôvod
- Čo sa týka rasy či etnického pôvodu, častejšie sa IBD objavujú u belochov. Väčšina IBD je potom diagnostikovaná pred 30. rokom života, avšak raritná nie je ani diagnostika IBD po 50. či 60. roku života. Závisí od konkrétneho typu IBD a ďalších faktorov, ktoré podnecujú rozvoj ochorenia [7, 12].
Príznaky zápalov čriev a diagnostika
Príznaky IBD sa môžu prejavovať rôznorodo. Zásadný je typ ochorenia, jeho lokalizácia či aktuálne štádium. Obdobie pokoja, tzv. remisie, je charakteristické ústupom príznakov. V niektorých prípadoch dochádza až k úplnému vymiznutiu akýchkoľvek ťažkostí.
Naopak, aktívne ochorenie (obdobie relapsu) sa môže prejavovať nepríjemnými bolesťami a kŕčmi v bruchu, chronickými hnačkami, nechutenstvom, nechceným úbytkom hmotnosti či krvou v stolici [15].
Okrem problémov súvisiacich s trávením a tráviacim traktom môžu IBD predstavovať širokú škálu ďalších problémov. Spôsobujú únavu, ekzémy, afty, artritídy, zápaly spojiviek, zápaly ciev či krvné zrazeniny, podporujú rozvoj hepatitídy (zápal pečene), perikarditídy (zápal srdcového obalu), nefritídy (zápal obličiek) a majú množstvo ďalších príznakov [4].
Diagnostika IBD zahŕňa kombináciu klinických, laboratórnych a zobrazovacích vyšetrení, spolu s endoskopickými biopsiami (rozbor sterov zo slizníc) [14].
Liečba IBD
Liečba IBD sa zameriava na zmiernenie symptómov, dosiahnutie a udržanie obdobia remisie a prevenciu ďalších komplikácií ochorenia. V závislosti od konkrétneho typu ochorenia a jeho stavu sa využívajú mnohé liečebné stratégie a postupy, zahŕňajúce podávanie rôznych liekov, kortikosteroidov, imunosupresív, na mieste môžu byť chirurgické zákroky, biologická liečba a režimové opatrenia vrátane úprav celkového životného štýlu [1,4].
Typy zápalových črevných ochorení
Jednotlivé formy IBD
Existuje niekoľko druhov IBD. Najrozšírenejšie a zároveň aj najznámejšie z nich sú Crohnova choroba a ulcerózna kolitída. Menej bežné formy sú mikroskopická kolitída, ischemická kolitída, pouchitída, indeterminantná kolitída či Behcetova choroba.
Crohnova choroba a ulcerózna kolitída
Pre základné rozlíšenie ochorení si uvedieme špecifické črty.
- Crohnova choroba môže postihnúť ktorúkoľvek časť tráviaceho traktu od úst až po konečník a zároveň môže prenikať do hlbších vrstiev steny čreva >> zasahuje teda tráviaci trakt v celej jeho dĺžke a sliznicu v celej jej hĺbke.
- Ulcerózna kolitída postihuje v drvivej väčšine prípadov iba vrchnú časť sliznice hrubého čreva a konečníka >> ulcerózna kolitída je teda povrchnejšia a lokalizovaná v spodnej časti tráviaceho traktu [14].
Mikroskopická kolitída
Mikroskopická kolitída je jedna z foriem IBD, ktorá je charakteristická predovšetkým vodnatými hnačkami. Existuje v dvoch formách: kolagenózna a lymfocytárna. Rozvoj mikroskopickej kolitídy môže byť spôsobený niekoľkými faktormi.
- Podieľa sa na ňom zvýšená prítomnosť žlčových kyselín či baktérií, ktoré tvoria vírusy a toxíny, ktoré interagujú so sliznicou hrubého čreva.
- Ďalej môže dochádzať k zápalom z dôvodu podávania určitých liekov, na vine môže byť aj autoimunitná reakcia, genetické predispozície či iné zmeny v črevnom mikrobiálnom osídlení.
- Ďalšími z faktorov sú vyšší vek (50+ rokov) a ženské pohlavie. Mikroskopická kolitída je typicky diagnostikovaná ženám vo veku 60 až 65 rokov.
Prejavy choroby a diagnostika
Ochorenie sa prejavuje chronickou vodnatou hnačkou bez prítomnosti krvi v stolici. Ako už názov mikroskopická kolitída napovedá, zápalové zmeny spravidla nemožno rozoznať na prvý pohľad, a preto diagnostika ochorení vyžaduje kolonoskopiu, teda histologické vyšetrenie sliznice hrubého čreva.
- Kolagenózna kolitída sa prejavuje ukladaním kolagénu pod povrchom črevnej sliznice.
- Lymfocytárna kolitída sa prejavuje zvýšeným počtom lymfocytov (bielych krviniek) v povrchovej vrstve črevnej sliznice.
Liečba
Obe formy mikroskopickej kolitídy sa liečia podobným spôsobom. Základom je zmiernenie príznakov a snaha o zlepšenie kvality života pacientov. Podávajú sa lieky na zmiernenie hnačiek, lieky, ktoré viažu žlčové kyseliny, kortikosteroidy či imunosupresíva. Zároveň dochádza k režimovým úpravám. Nutná je tiež eliminácia fajčenia a individuálna úprava stravy, najčastejšie šetrným spôsobom, aby sa zmiernila hnačka [13, 18].
Behcetova choroba
Medzi jednu z foriem IBD možno zaradiť aj Behcetovu chorobu (BD), resp. Behcetov syndróm. Ide o chronické zápalové ochorenie s pravdepodobne autozápalovými a autoimunitnými zložkami.
Primárne sa BD označuje ako systémová vaskulitida (systémový zápal ciev), ktorá môže postihovať rôzne orgány vrátane tráviaceho traktu, ciev, očí, kože, kĺbov, nervového systému či pohlavného ústrojenstva.
Nejde teda o zápalové ochorenie čriev v pravom slova zmysle, ale aj napriek tomu je možné BD do tejto skupiny zaradiť. Príčina a pôvod choroby nie sú úplne jasné. Podobne ako pri ostatných zápalových ochoreniach ide o multifaktoriálne príčiny vzniku. Pravdepodobne najvýznamnejší vplyv na rozvoj ochorenia má kombinácia genetických predispozícií spoločne s imunitnými a environmentálnymi faktormi.
Prejavy choroby a diagnostika
Typické prejavy sú chronické vredy v ústach a na genitáliách, kožné ložiská, tzv. erythema nodosum (zápalové postihnutie kože, najčastejšie v oblasti holenia, prejavujúce sa bolestivým zdurením a začervenaním), ďalej sa u pacientov vyskytujú zápalové ochorenia očí (iritída), ochorenia kĺbov (artritída) a ochorenia centrálneho nervového systému, ako sú napr. encefalitída (zápal mozgu) či meningitída (zápal mozgových blán).
Diagnostika Behcetovho syndrómu je komplexná a pomerne zložitá. Neexistuje jeden špecifický príznak, a preto je nutné identifikovať hneď niekoľko opakovane sa vyskytujúcich ťažkostí (napr. vredy v ústach alebo na genitáliách + zápaly očí + kožné ložiská…), aby mohla byť choroba stanovená.
Pri diagnostike sa môže využívať aj tzv. test petergie, ktorý však nie je špecifický, tzn. býva pozitívny aj pri iných ochoreniach. Spočíva v tom, že sa do kože pacienta urobí približne 5 mm hlboký vpich sterilnou ihlou a do 24 až 48 hodín dochádza v mieste vpichu k zápalovej reakcii kože.
Liečba
Vzhľadom na rôzne prejavy choroby je aj liečba multidisciplinárneho charakteru. Na základe špecifických prejavov a závažnosti ochorenia môže dochádzať k miestnej, ale aj systémovej liečbe. Využívať sa môžu imunosupresíva, ale aj imunomodulačná terapia. Používa sa aj biologická liečba [9, 11].
Pouchitída
Pouchitída je zápalový stav, ktorý sa najčastejšie vyvíja u pacientov po chirurgickom odstránení hrubého čreva v dôsledku ulceróznej kolitídy. Pri chirurgickom zákroku dochádza k vytvoreniu takzvaného ileálneho vaku (pouchu), ktorý môže byť následne príčinou zápalu vedúceho k rozvoju pouchitídy.
Tento stav môže postihnúť až 50 % pacientov v priebehu piatich rokov po operácii. Postupne v tele pacienta dochádza k bakteriálnemu prerastaniu, zmenám v črevnej mikroflóre a imunitnej odpovedi, ktorá podnieti rozvoj pouchitídy.
Prejavy choroby a diagnostika
Medzi príznaky pouchitídy možno zaradiť bolesť brucha, hnačku, častejšiu frekvenciu stolice, nutkanie na stolicu (v niektorých prípadoch bez následnej defekácie), nočný únik stolice, inkontinenciu, tlak v panve, malátnosť či horúčku. Diagnostika zahŕňa klinické vyšetrenie, endoskopiu, biopsiu a histologické vyšetrenie pouchu.
Liečba
Liečba pouchitídy závisí od závažnosti stavu pacienta a jeho predchádzajúcej reakcie a odpovede na prebiehajúcu liečbu zápalu. Pri liečbe sa používajú antibiotiká, probiotiká, kortikosteroidy, imunosupresíva, v niektorých prípadoch chirurgický zákrok. Chronická pouchitída môže vyžadovať dlhodobú antibiotickú liečbu, biologickú liečbu či transplantáciu fekálnej mikrobioty [2, 17].
Ischemická kolitída
Ischemická kolitída je zápalový stav, ku ktorému dochádza v prípade akútneho či chronického zníženia krvného toku do časti hrubého čreva, v dôsledku ktorého už nie je možné udržať bežné bunkové a metabolické funkcie.
Tento nedostatok kyslíka spôsobený zníženým prietokom krvi do čreva vedie k zápalu, poškodeniu črevnej sliznice, zániku buniek a v najneskorších prípadoch až k nekróze črevného tkaniva. Ischemická kolitída môže byť spôsobená mnohými faktormi, vrátane aterosklerózy, zníženého krvného tlaku v dôsledku dehydratácie, srdcového zlyhania, či pooperačných komplikácií.
Prejavy choroby a diagnostika
Symptómy ischemickej kolitídy sa môžu líšiť v závislosti od závažnosti a lokalizácie ischémie. Medzi najčastejšie príznaky patrí akútna kŕčovitá bolesť brucha, najčastejšie v jeho ľavej dolnej časti, ďalej vodnatá hnačka a prítomnosť krvi v stolici. Menej často potom môžu byť prítomné nevoľnosť či vracanie a v najťažších prípadoch môže dôjsť až k systémovej zápalovej odpovedi, vrátane sepsy, tachypnoe a tachykardie.
Diagnostika ischemickej kolitídy zahŕňa kombináciu klinických (fyzikálne vyšetrenie brucha lekárom), laboratórnych (krvný obraz) a zobrazovacích metód (CT vyšetrenie a kolonoskopia).
Liečba
Liečba ischemickej kolitídy závisí od závažnosti stavu pacienta. Ťažšie prípady si vyžadujú chirurgický zákrok v podobe odstránenia postihnutej časti čreva. V miernejších prípadoch môže dôjsť v priebehu niekoľkých dní k ústupu príznakov za podpory hydratácie pacienta, podávania antibiotík a pokojového režimu vrátane obmedzenia príjmu stravy [3, 10].
Indeterminantná kolitída
Za indeterminantnú kolitídu označujeme bližšie nešpecifikovanú formu IBD. Najčastejšie ide o prípady, keď nemožno na základe klinických, endoskopických a histologických nálezov jednoznačne rozlíšiť, či ide o Crohnovu chorobu alebo ulceróznu kolitídu.
Prejavy choroby a diagnostika
Najčastejšími prejavmi indeterminantnej kolitídy sú zápalové procesy v hrubom čreve, ktoré ale nemajú jednoznačné rysy typické iba pre ulceróznu kolitídu alebo Crohnovu chorobu. Aj v prípade, keď je zápal lokalizovaný v hrubom čreve, nie je celkom jasné, či ide o povrchový zápal typický pre ulceróznu kolitídu alebo hlbší zápal charakteristický pre Crohnovu chorobu.
Medzi príznaky indeterminantnej kolitídy patrí únava, hnačka (veľakrát s prímesou krvi), bolesti brucha, nechcený úbytok hmotnosti či horúčka. Diagnostika ochorenia zahŕňa klinické vyšetrenie symptómov, sérologické vyšetrenie, kolonoskopiu vrátane biopsie, CT alebo MRI vyšetrenia na určenie rozsahu zápalu.
Liečba
Liečba indeterminantnej kolitídy je podobná liečbe ulceróznej kolitídy alebo Crohnovej choroby. Podľa konkrétneho stavu pacienta, rozsahu a miery zápalu môže dochádzať k podávaniu rôznych liekov, kortikosteroidov, imunosupresív, biologickej liečby alebo môže pacient podstúpiť chirurgický zákrok. V priebehu času je možné docieliť konkrétne stanovenie diagnózy ulceróznej kolitídy či Crohnovej choroby [6].
Záver: Zápalov čriev existuje mnoho, rovnako tak aj možností liečby
- Trápia vás tráviace problémy, nevysvetliteľná únava alebo iné neduhy? Nezúfajte. Pátrajte po príčine aj správnej liečbe, ktorá funguje práve vám.
- Každé telo je iné – čo pomôže jednému, nemusí uľaviť druhému.
- Okrem vyšetrenia lekárom odporúčame aj sedenie s vysokoškolsky vzdelaným nutričným špecialistom alebo poradcom.
Zdroje
- Cai Z, Wang S, Li J. Treatment of Inflammatory Bowel Disease: A Comprehensive Review. Front Med (Lausanne). 2021 Dec 20;8:765474. doi: 10.3389/fmed.2021.765474. PMID: 34988090; PMCID: PMC8720971. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.765474/full
- Cleveland Clinic. Pouchitis. Cleveland Clinic. Available from: https://www.clevelandclinic.org/health/diseases/15484-pouchitis
- Cleveland Clinic. Ischemic Colitis. Cleveland Clinic. Available from: https://my.clevelandclinic.org/health/diseases/24513-ischemic-colitis
- Dítě P. Nejčastější zánětlivá střevní onemocnění. Interní Medicína Pro Praxi. 2001;10:451-454.
- Guan Q. A Comprehensive Review and Update on the Pathogenesis of Inflammatory Bowel Disease. J Immunol Res. 2019 Dec 1;2019:7247238. doi: 10.1155/2019/7247238. PMID: 31886308; PMCID: PMC6914932. Available from: https://www.hindawi.com/journals/jir/2019/7247238/
- Guindi M, Riddell RH. Indeterminate colitis. J Clin Pathol. 2004 Dec;57(12):1233-1244. doi: 10.1136/jcp.2003.015214. PMID: 15563659; PMCID: PMC1770507.
- Hanauer SB. Inflammatory bowel disease: epidemiology, pathogenesis, and therapeutic opportunities. Inflamm Bowel Dis. 2006 Jan;12 Suppl 1:S3-9. doi: 10.1097/01.mib.0000195385.19268.68. PMID: 16378007.
- IBD Clinic. Smoking and Ulcerative Colitis. IBD Clinic. Available from: https://www.ibdclinic.ca/ibd-and-lifestyle/smoking-and-ibd/smoking-and-ulcerative-colitis/
- Khoshbakht S, Başkurt D, Vural A, Vural S. Behçet’s Disease: A Comprehensive Review on the Role of HLA-B*51, Antigen Presentation, and Inflammatory Cascade. International Journal of Molecular Sciences. 2023; 24(22):16382. doi: 10.3390/ijms242216382. Available from: https://doi.org/10.3390/ijms242216382
- Kumar S, Garrouche N, Tsai MS. Ischemic colitis: recent developments in diagnosis and management. World J Gastroenterol. 2021 Jan 28;27(4):289-305. doi: 10.3748/wjg.v27.i4.289. PMID: 33584082; PMCID: PMC7802492. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7802492/
- Mattioli I, Bettiol A, Saruhan-Direskeneli G, Direskeneli H, Emmi G. Pathogenesis of Behçet’s Syndrome: Genetic, Environmental and Immunological Factors. Front Med. 2021;8:713052. doi: 10.3389/fmed.2021.713052. Available from: https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmed.2021.713052
- Mayo Clinic Staff. Inflammatory Bowel Disease (IBD): Symptoms & Causes. Mayo Clinic. 2022 Sep 3. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/inflammatory-bowel-disease/symptoms-causes/syc-20353315
- Mayo Clinic Staff. Microscopic Colitis: Symptoms and Causes. Mayo Clinic. Updated January 16, 2024. Available from: https://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/microscopic-colitis/symptoms-causes/syc-20351478
- McDowell C, Farooq U, Haseeb M. Inflammatory Bowel Disease. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; January 2024. Last Update: August 4, 2023. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK470312/
- Ng SC, et al. Review on the epidemiology of IBD. Lancet. 2018. Available from: https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(17)32448-0/fulltext
- Sajadinejad MS, Asgari K, Molavi H, Kalantari M, Adibi P. Psychological Issues in Inflammatory Bowel Disease: An Overview. Gastroenterology Research and Practice. 2012; Article ID 106502, 11 pages. doi: 10.1155/2012/106502. Available from: https://www.hindawi.com/journals/grp/2012/106502/
- Shen B. Acute and chronic pouchitis—pathogenesis, diagnosis and treatment. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2012 Apr 17;9(6):323-333. doi: 10.1038/nrgastro.2012.58. PMID: 22508158.
- Songtanin B, Chen JN, Nugent K. Microscopic Colitis: Pathogenesis and Diagnosis. Journal of Clinical Medicine. 2023; 12(13):4442. https://doi.org/10.3390/jcm12134442